Cuatro décadas después de la creación en Sevilla de la Casa de la Contratación (1503), se sumó la iniciativa privada para crear en 1543 el Consulado o Universidad de Cargadores a Indias, corporación gremial reconocida públicamente que desempeñó una amplia actividad en asuntos mercantiles. La construcción de la Casa Lonja (actual Archivo de Indias) en un costado de la Catedral fue fruto de la iniciativa de este influyente grupo de mercaderes. Esta Sevilla americana contempló su máximo momento de esplendor entre 1503 y 1650, cuando era conocida como la "Babilonia de Europa" por su cosmopolitismo. Era numerosa la colonia de francos, alemanes, genoveses, etc, como se refleja todavía hoy en el nombre de algunas de sus calles. Si en 1500 eran 70.000 sus pobladores, en 1600 se hablaba de los 150.000. En ella residieron permanente o transitoriamente, en las décadas de máximo esplendor, personajes de fama universal. Aquí fundaron San Juan de la Cruz o Santa Teresa de Jesús. Fue visitada y cantada por Tirso de Molina, Lope de Vega, Cervantes, etc.
De Sevilla salió para América (a México, en 1540) la primera imprenta establecida en el Nuevo Mundo, la de Juan Pablos, enviado por el alemán Jacome Cromberger, que tenía su taller en la actual calle Pajaritos. De la capital hispalense salieron también para el Nuevo Mundo infinidad de obras de arte de los grandes maestros que trabajaban en Sevilla (Zurbarán, Valdés Leal, Murillo, Martínez Montañés, etc). En Sevilla vieron por primera vez la luz algunas de las primeras y más importantes crónicas de las Indias. Aquí estableció el médico y naturalista Nicolás Monardes (1512-1588), el primer jardín botánico de aclimatación de plantas americanas en su casa de la calle Sierpes. Y sevillano sería uno de los más grandes sabios de la Ilustración Española, Antonio de Ulloa, el descubridor del Platino como elemento químico.
A su vez, la Catedral del Sevilla sería la sede metropolitana de la que dependieron como sufragáneos todos los obispados americanos hasta la reorganización diocesana indiana de 1547. Sus constituciones inspirarían las de las nacientes diócesis indianas, al igual que ocurrió con las Ordenanzas Municipales del Ayuntamiento de Sevilla, base de las de los nuevos consistorios americanos. Aquí se estableció la más importante Casa de Moneda de España para acuñar la plata americana. Y en el siglo XVIII se levantaron la Fábrica de Tabacos y el Colegio Náutico de San Telmo. De Sevilla pasaron a América advocaciones marianas: Virgen de los Remedios, de la Antigua, de los Buenos Aires o del Buen Aire Y de Sevilla pasó a América también su toponimia. Hubo barrios de Triana en Lima, en Portobelo o Aguascalientes y hubo una ciudad con el nombre de Triana en Chile. Y con el nombre de Sevilla hubo fundaciones en el oriente de la isla de Cuba y en la provincia de Camagüey; dos Sevillas en Filipinas, otra en Trinidad, una Sevilla del Oro en Ecuador y otra en Yucatán, y varias Sevillas La Nueva (en Jamaica, Guatemala, México, Río de la Plata). Esta es una de las claves de la antigua universalidad de nuestra ciudad.
