«Es primordial combatir al genoma del coronavirus según sea el perfil genético de cada persona»

A la manera quevediana podría definírsele como érase un hombre a varios ordenadores pegado. La ciencia y la medicina españolas se benefician de su capacidad multitarea. Joaquín Dopazo es uno de los puntales del desarrollo de la bioinformática desde España. En Sevilla, como director de Bioinformática Clínica del Sistema Sanitario Público de Andalucía, trabajando desde el binomio Instituto de Biomedicina de Sevilla - Hospital Virgen del Rocío. Y a la vez siendo el director del grupo nacional de bioinformática del Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras, y el director del grupo de genómica funcional del Instituto Nacional de Bioinformática. En su etapa en Madrid dentro del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas desarrolló el Onchochip, que es una de las herramientas más utilizadas para análisis e interpretación de genomas. En el 2020 también ha incorporado la apremiante respuesta a la covid al primer nivel de sus prioridades como investigador.

¿Cuáles son sus orígenes?

Nací hace 59 años en Madrid, aunque vivíamos en Ceuta. Mis padres eran profesores de instituto, él de Matemáticas y ella de Lengua. Soy el mayor de los cuatro hijos. He residido en muchos lugares, Valencia me ha marcado mucho porque ahí pasé mi juventud. Leer a Julio Verne me influyó en el gusto por la ciencia y la tecnología. Hice la carrera de Química en la Universidad de Valencia y un profesor de Química Analítica, Miguel de la Guardia, influyó muy positivamente en mí para introducirme en la programación y que yo me decantara por la bioinformática para ir más allá de la bioquímica.

¿Cómo fue esa fascinación inicial?

Descubrir que podías transformar tus ideas y conceptos en formulaciones matemáticas. Que, además, las podías programar y que se resolviesen solas. Más que plantear ecuaciones, podías hacer procedimientos que funcionaban. Aquello me abrió una puerta enorme y me ordenó mucho la cabeza, la forma en la que pensaba en los problemas, cómo solucionarlo con un algoritmo.

¿La primera investigación de la que sintiera muy satisfecho?

Aprendí mucho con Esteban Domingo, gran virólogo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Empezamos a manejar secuencias de virus y hacer las filogenias, que en aquella época no se hacía mucho. Empecé a usar el poco software que había, y desarrollé mi propio software para hacer las filogenias. Y un estudio que fue muy interesante por sus resultados fue sobre el virus de la fiebre aftosa, que afecta al ganado. Conseguimos cambiar los algoritmos para hacer mejor la datación sobre la evolución histórica de las mutaciones de ese virus, e incluso datar cuándo entró ese virus en América Latina. Ahora, con el covid, estoy volviendo a mis orígenes.

Comencemos por lo más inmediato: ¿En qué consiste la primera investigación que puso en marcha sobre la covid?

Es un proyecto para la secuenciación del genoma del covid, recogiendo 1.000 muestras en 16 hospitales de toda Andalucía, con un muestreo proporcional al número de casos que había en cada área hospitalaria. Y con la ventaja de que en Andalucía tenemos la base poblacional de salud donde se recogen todos los datos clínicos de todos los pacientes. Podemos mirar la secuencia y toda la evolución clínica del paciente. Vamos a poder ver si algunas variantes o mutaciones del virus están provocando un cuadro clínico peor que otras o no. Tenemos ya secuenciadas más de 500 muestras y creo que antes de finalizar noviembre tendremos las mil. Y analizar cuál es la relación entre el genoma vírico y el efecto que causa la infección en una persona. Es primordial combatir al genoma del coronavirus según sea el perfil genético de cada persona.

¿Han iniciado algún otro proyecto relacionado con la covid?

Sí, sobre modelización del comportamiento celular, nos lo ha financiado el Instituto de Salud Carlos III. Modelizar qué hacen las células en respuesta a estímulos es un tema en el que estamos trabajando mucho, lo empezamos en relación al cáncer. Como sabemos qué pasa cuando la célula recibe la invasión de un virus, por dónde entra y qué desencadena, muchas de esas reacciones las tenemos matematizadas. Lo que hemos hecho es utilizar algoritmos de inteligencia artificial para ver si hay proteínas que sean dianas moleculares en fármacos ya existentes, que influyan en partes de ese circuito que utiliza el virus tanto para invadir como para todas las consecuencias que causa en el organismo humano.

¿Qué han averiguado ya?

Para buscar esa posible reutilización de fármacos estamos combinando conocimiento biológico e inteligencia artificial. Hemos elaborado un sistema de reposicionamiento de fármacos, y hemos predicho todos los posibles de entre los fármacos que están en fase de ensayo clínico. Y también algunos más, estamos hablando con la Fundación Medina y con otras entidades que se dedican a la validación de medicamentos para que vean si pueden funcionar para los pacientes de la covid. No es descabellado pensar que puedan ser útiles algunos de los medicamentos que actúan sobre las respuestas inmunes en otras enfermedades, viendo cómo las muertes se producen por una respuesta inmune desbocada. Seguimos afinando la búsqueda.

¿Son excesivas las expectativas sobre la pronta distribución de una vacuna para esta pandemia?

Estoy ilusionado con ver una vacuna que corte tanta cantidad de contagios. Pero nos tenemos que acostumbrar a vivir con esta amenaza, lo mismo que nos hemos acostumbrado a convivir con la gripe, que también causa mucha mortandad. Mientras no tengamos vacuna, la situación será complicada.

¿Cómo se asentó profesionalmente en Sevilla?

Tenía en remoto desde Valencia, donde trabajaba en el Centro de Investigación Príncipe Felipe, vinculación con proyectos promovidos desde Andalucía. A través de Guillermo Antiñolo, como yo me dedicaba mucho al manejo de datos genómicos de los pacientes, me involucré en 2011 en el Proyecto Genoma Médico, que fue muy pionero. En 2015 me pidieron asesoramiento para otro proyecto, y les dije: “Más que asesorar, os ofrezco el que he presentado para la Consejería de Salud de la Generalitat Valenciana, donde no me han hecho ni caso”. Y a partir de ahí, no solo les interesó sino que me ofrecieron contratarme. Pudimos resolver en mi familia el cambio y en 2017 ya nos mudamos a Sevilla, contratado por la Fundación Progreso y Salud, lo que me permite participar de modo transversal en todo el sistema andaluz de salud. Y además adscrito al Instituto de Biomedicina de Sevilla. Así puedo trabajar como me gusta, con un pie en la investigación y con el otro en su aplicación rápida.

¿Influye en que desde Andalucía se hagan más fichajes como el suyo?

Siempre pongo el ejemplo de que cuando en Cataluña se decidió fichar talento científico, fuera cual fuera su origen, han conseguido que por cada euro de dinero público que les cuesta reciben a cambio cinco euros en fondos para investigación de excelencia captados en Europa o España. Eso genera alrededor mano de obra cualificada. Se equivocan quienes piensan que la investigación es una actividad académica que no sirve, que es cosmética. No. Es parte esencial de la generación de riqueza para la población de cualquier territorio.

¿Cuántas personas trabajan con usted en Sevilla?

Somos unos veinte, con perfiles muy diversos, tenemos programadores, ingenieros, biólogos, matemáticos... Y tenemos mucha relación con otros grupos andaluces, por ejemplo de Granada y de Córdoba.

Explique en pocas palabras qué es la bioinformática.

Ya es una disciplina tan expandida que tiene múltiples especialidades. Yo lo estoy en el análisis de datos genómicos en su contexto, y eso también implica hacer análisis de datos clínicos. Ahora en la bioinformática empieza a haber estándares en el software para el procesamiento primario, pero para entender los datos hay un gran componente de desarrollos y metodologías propias, casi artesanal. Y eso comporta tener personas con capacidad para saber manejar esos programas, saber mirar los genomas, saber dónde buscar en problemas muy complejos.

Ponga un ejemplo.

Cuando secuenciamos los genomas, vamos a encontrar millones de letras del genoma que son distintas. Entonces, si yo estuviese enfermo y usted no, y yo quisiera ver cuál de estas mutaciones mías es una enfermedad, comparando mi genoma con el suyo, tenemos un millón de diferencias. Es muy complicado desbrozar esa selva y ver cuál es la mutación de la enfermedad. Al final, es como una pesquisa policiaca. Uno empieza a eliminar a aquellos que tienen una coartada y no son sospechosos. Y se va quedando la lista cada vez más pequeña de sospechosos. Y ahí es donde entra la base poblacional, la base de variabilidad genética española, y de ahí su utilidad.

¿Cuánta población padece alguna de las llamadas enfermedades raras?

El 8% de los españoles. Más que muchos cánceres. No es una tontería, sino un gran problema social. Una enfermedad rara ocurre en uno de cada dos mil individuos. Es muy poco, pero tenemos cerca de 9.000 enfermedades raras. Es un problema muy complicado de manejar porque si vas a estudiar una por una, hay muy poco conocimiento de cada una. Para hacer el diagnóstico, lo primero es secuenciarle y ver si tiene mutaciones correspondientes a esa enfermedad. Pensemos que el cáncer es otra enfermedad genética, y no es rara. Cada vez hay más tratamientos al cáncer que están basados en la existencia de biomarcadores, de mutaciones en algunos de los genes. Ya sabemos que cuando tales genes están mutados y defectuosos, cuál ha de ser el fármaco a utilizar. Secuenciando al individuo podemos hacer medicina personalizada. Esto es un cambio de paradigma en la sanidad que estamos viviendo en la actualidad, basado sobre todo en el manejo de datos genómicos.

¿Cómo influye la base genética para soportar mejor o peor una enfermedad infecciosa?

Estudios recientes sobre la covid refuerzan el convencimiento de que ciertos perfiles genéticos tienen claramente un pronóstico mucho peor que otros. Cuando uno sufre una infección, el virus o la bacteria que te infecta tiene genoma. Y tu genética influye en que puedas resistir mejor o peor lo que te ha atacado desde fuera. A la hora de tomar decisiones clínicas es importante saber si tienes tal o cual mutación, es una cuestión objetiva para precisar el tratamiento correcto.

¿Cuál es el origen del Servidor Colaborativo de Variabilidad Genética Española?

Nació de lo que hacemos para el Ciber de Enfermedades Raras cuando nos llegan datos de casos cuyo diagnóstico no está resuelto: De un paciente que tiene una enfermedad, se van a buscar las mutaciones para diagnosticarlo, y no están. Entonces, nos lo mandan. La tasa de resolución de casos suele estar por debajo del 20%. Nosotros nos hemos especializado mucho y llegamos a esclarecer casi el 30%, le encontramos una mutación compatible con la enfermedad que no estaba aún catalogada. Cada vez se sabe más de todas las enfermedades. Y en ese proceso de generación de esta información, al paciente al que no le encuentras una mutación tiene que tener algo que no está en uno sano. Lo primero que haces es descartar todo lo que aparece en sanos. Si tuvieses datos de toda la población española sana, podrías descartar todas aquellas mutaciones que aparecen en los individuos sanos.

¿Cómo extienden por el sistema sanitario andaluz esa capacidad diagnóstica?

El objetivo es hacerla escalable. Si quiero que todo el sistema de salud pueda hacer diagnóstico de enfermedades raras, tengo que procurar que hacer un diagnóstico sea como realizar una radiografía. Cuando el radiólogo la ve y constata si un hueso está roto, no necesita tener al lado a un físico que le interprete la imagen. Por eso hemos hecho un software que permita a los genetistas, tras una pequeña formación, hacer ese tipo de análisis. Y que solo acudan a nosotros, los bioinformáticos, en casos más difíciles de solucionar. Porque hacerlo al revés bloquea al sistema. Por eso queremos impulsar lo que estamos usando en el Hospital Virgen del Rocío para los diagnósticos de enfermedades raras. Me enorgullezco de que se hayan hecho más de 4.000 diagnósticos sin que hayamos intervenido los bioinformáticos.

Para la base de datos de toda España, ¿cómo tipifican quién es persona sana?

Se buscan personas con más de 80 años de edad, sin ninguna enfermedad relevante ni han tenido antecedentes de enfermedades genéticas. Estudios de ese tipo hay pocos en el mundo porque son muy caros. Nosotros no los tenemos, desafortunadamente, y como alternativa estamos consiguiendo tener un concepto relativo de persona sana con respecto a la enfermedad que analizo, pero no quiere decir que no tenga otras. Por lo que combinamos la utilización de datos de enfermos como pseudosanos de otras enfermedades. Funciona bastante bien.

Un ejemplo.

Si estoy estudiando una cardiomiopatía, pues una persona que tiene en la vista una retinopatía es sano cardiacamente hablando. En lugar de dedicarnos a personas sanas de esa edad, lo cual es muy difícil, porque incluso algunos sanos son portadores de enfermedad aunque no sepan, pensé: “Vamos a hacerlo al revés. Cogemos enfermos, y a clasificar sus enfermedades. Cuando quieras buscar individuos sanos para una enfermedad que estudias, quitas el bloque de esa enfermedad y lo comparas con los demás. Es muy útil porque cuando descarto las variantes que me aparecen en población sana, estoy descartando muchísimo, entre el 70% y el 80% de ese millón de variantes, y me es mucho más fácil buscar en variantes que realmente son muy raras y que dañen un gen.

En este campo, ¿qué es población española?

Estamos hablando de personas cuyo fondo genético es el de nuestra área geográfica, que realmente es ibérico, porque somos muy indistinguibles de los portugueses. Que nadie piense que estamos hablando de etnia ni de nacionalidad. Básicamente, en cualquier zona del mundo, la población, durante los últimos miles de años, se ha ido cruzado con la gente que tiene más cerca. Entra gente de fuera, pero mayoritariamente eres más parecido a lo más cercano. Y si hay una variable genética en zona, se distribuye sobre todo en esa zona. En nuestro caso, se aprecia que somos un poco indistinguibles de la mayoría de la población del sur de Francia, la más cercana a los Pirineos, pero en cuanto analizas más hacia el Este y el Norte de Europa, las diferencias son mayores.

¿Para qué es útil médicamente ese filtrado?

En las bases de datos internacionales sobre genética, la población española está muy mal representada. Y te encuentras con que lo que aparece como variantes normales en la población española, son en realidad de otras poblaciones. En nuestro primer estudio, que partía del Proyecto Genoma Médico, descubrimos unos 12.000 polimorfismos, es decir, 12.000 mil variantes en el genoma habitual español que en otras poblaciones no existen, y aquí son relativamente normales, están en más del 5% de las personas. Luego no son una variante de enfermedad rara. La utilidad de estos estudios es asegurarnos de que estoy descartando todo lo que es normal en mi población.

¿Cómo determinan quién forma parte o no de la variabilidad genética española, para un estudio de posible enfermedad rara?

Combinamos dos tests. Primero vemos si esa persona pertenece a la variabilidad usual de quienes viven en el área ibérica. Si se sale mucho de eso, no lo metemos. Y el segundo test es comprobar que no sea pariente de otra persona con esa enfermedad rara. Porque es frecuente que dos personas del mismo tronco familiar, pero que entre sí no se conocen ni tienen relación, tengan esa misma enfermedad. Y si incluyéramos a personas de una misma familia con tantas variantes en común, subiría mucho una proporción en concreto y quedarían falseadas las proporciones del estudio general sobre la población.

Usted también participa en el proyecto europeo Más Allá de un Millón de Genomas. ¿Está resuelto que se compartan los datos a la vez que se protege la privacidad?

Es uno de los problemas que estamos intentando resolver, proponiendo nuestro modelo. Como le decía, estamos esclareciendo un 30% de los diagnósticos para enfermedades raras, sin que nosotros conozcamos ni a esas personas, ni sus nombres y apellidos. Los datos que manejamos son el genotipo, los síntomas, si tiene malformaciones o no en unos genes, etc. Y ese paquete de datos sí se puede y se debe compartir en los consorcios internacionales de investigación.

Importantes médicos e investigadores españoles en salud pública llevan varios meses señalando desde ámbitos nacionales e internacionales que en España es muy mejorable la gestión de la pandemia del coronavirus, y que por eso es el país europeo con peor balance de víctimas. ¿Cuál es su punto de vista?

Es cierto que aún no se ha hecho un análisis serio de la situación, y debe hacerse. Por el momento, todo el mundo opina, como si fuera fútbol, cuando incluso los epidemiólogos, que son los que más saben de todo esto, trabajan con datos aún muy incompletos. En la primera oleada sí hubo una mortalidad muy alta, pero no olvidemos que este es el segundo país del mundo con el mayor promedio de población envejecida. Nuestro sistema de salud ha conseguido eso, que significa tener a mucha gente anciana polimedicada y que sobrevive más años con varias enfermedades. Y otro factor positivo de nuestra sociedad se nos ha vuelto en contra: el contacto en las relaciones sociales es mucho mayor que en otros países europeos.

¿La gravedad de la segunda oleada no corrobora que hay más causas?

Se han hecho cosas mal, parece que los gobernantes están hablando más de temas que no son las grandes prioridades, y no voy a entrar en el cacao que hay entre comunidades, pero con lo que está sucediendo en otoño en países como Holanda, Francia, Bélgica, Reino Unido, etc., se ve que también les está cogiendo el toro por las tasas de propagación y afectación de esta pandemia. No creo que en España se haya gestionado muchísimo peor, todos lo están haciendo mal. Pero también hay que decir que no sabíamos nada de las características de un virus como éste. Nunca había visto un virus respiratorio que dañe a tantas vertientes de nuestro organismo.

¿También hubo exceso de confianza entre los profesionales de la ciencia médica?

Sí, yo me acuso de quitarle importancia al principio, cuando llegaron las primeras noticias desde China. “Esto es como una gripe. Qué exagerados son en la Organización Mundial de la Salud”. Y reputados infectólogos cercanos también dijeron lo mismo. Después de ver que en años anteriores tantísima alarma sobre el virus SARS 1 y sobre el de la gripe aviar no originó muchos casos, pensamos que la OMS quería recobrar protagonismo. Pues esta vez era verdad la gravedad de la amenaza. Y aún nos falta mucho conocimiento sobre este virus.